В 2009 году мир столкнулся с пандемией гриппа, вызванной вирусом H1N1. По своей выраженности заболевание протекает различно – от среднетяжелых до тяжелых форм. Сведения о влиянии вызванного данным штаммом гриппа на беременность отсутствуют.

При зарегистрированных ранее эпидемиях и пандемиях гриппа среди беременных регистрировалась более высокая заболеваемость и смертность в сравнении с остальной популяцией женского населения. После начала пандемии в апреле 2009 года второй подтвержденный случай смертности от H1N1 гриппа в США зарегистрирован у здоровой беременной женщины. Вследствие более тяжелого течения гриппа у беременных американское агенство Центры Профилактики и Контроля Заболеваемости (Centers for Disease Control and Prevention,  CDC) осуществляет более тщательное наблюдение за вирусными инфекциями в данной популяции женского населения.

В представленной публикации обобщены зарегистрированные случаи заболевания гриппа при беременности, вызванные штаммом H1N1 в течение первого месяца от начала пандемии (15 апреля – 18 мая 2009 г.), а также материнской смертности, связанной с данной инфекцией, в течение первых двух месяцев пандемии (15 апреля – 16 июня 2009 г.).

Методы и ход исследования.

15 и 17 апреля 2009 г. CDC сообщило о выделении нового вируса гриппа А, передающегося от свиней, у двух детей в двух разных населенных пунктах Калифорнии. Характерно, что эти два ребенка не имели эпидемиологических контактов с заболевшими ранее и не контактировали со свиньями. С данного момента CDC осуществляет тщательное наблюдение за заболеваниями, вызванными данным вирусом гриппа А.

Штамм H1N1 идентифицируется с помощью разработанной методики исследования обратной транскриптазы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном масштабе времени. Вначале CDC исследовал образцы биологического материала, в которых ранее в местных лабораториях было установлено наличие вируса гриппа А, не отнесенного ни к одному из известных штаммов. После идентификации типа вируса, с 18 мая, лаборатории 40 штатов сертифицированы по диагностике данного возбудителя.

CDC идентифицировал достоверные и вероятные случаи инфекции, вызванной вирусом H1N1. Достоверными считались случаи острого респираторного заболевания с лабораторным подтверждением наличия штамма вируса H1N1 с помощью ПЦР, либо культуральным методом. В качестве вероятных рассматривались случаи острого респираторного заболевания и положительных данных скринингового исследования на вирус гриппа А, но отрицательных результатах в отношении типов H1 и Н3 при определении обратной транскриптазы методом ПЦР в реальном масштабе времени. В одном из представленных отчетов отмечено, что в 96% наблюдений, где вначале не был определен конкретный тип возбудителя, впоследствии подтверждено наличие вируса гриппа H1N1.

На все случаи вероятного либо достоверного диагноза гриппа H1N1 местными органами управления здравоохранением заполнялась разработанная CDC стандартная форма объемом в 5 станиц. С целью получения необходимой информации о сочетании гриппа H1N1 и беременности 4 мая 2009 года введена дополнительная стандартная форма объемом в одну страницу. Вся информация аккумулировалась и анализировалась в CDC. Первый летальный исход вследствие гриппа H1N1 зарегистрирован 4 мая 2009 года. С данного времени CDC через местные органы управления здравоохранением получал необходимую дополнительную информацию обо всех умерших больных.

В соответствии с данными Центра Медицинской Статистики в США проживают 62097211 женщин репродуктивного возраста – от 15 до 44 лет. С целью вычисления относительных показателей рассчитывалось среднее количество беременных женщин: фертильность (69,5 на 1000 женщин репродуктивного возраста) умножалась на 9/12 от популяции женщин репродуктивного возраста, так как продолжительность нормальной беременности составляет 9 месяцев. Аналогично, частота абортов (15,0 на 1000 женщин репродуктивного возраста) умножалась на 1/6 популяции женщин репродуктивного возраста, так как в среднем прерывание беременности производится при сроке около 2 месяцев. Сумма обоих показателей позволяла рассчитать общее количество беременных. Таким образом, в США постоянное расчетное количество беременных составляет 3 392 060 женщин.

Необходимость в стационарном лечении оценивалась отдельно для трех групп: беременные, женщины репродуктивного возраста и популяция в целом. При этом частота госпитализации рассчитывалась в количестве случаев на 100 000.

Результаты.

В период с 15 апреля по 18 мая 2009 года зарегистрирован 31 лабораторно подтвержденный случай заболевания гриппом H1N1 при беременности, и 3 наблюдения, где диагноз расценен как вероятный. Случаи были зарегистрированы в 13 штатах: Аризона (n=4), Калифорния (n=13), Колорадо (n=3), Делавэр (n=2), Мичиган (n=3), Техас (n=2) и по одному случаю заболевания в штатах Джорджия, Айова, Кентукки, Массачусетс, Мичиган, Оклахома, Пенсильвания, Вашингтон. Возраст беременных находился в пределах от 15 до 42 лет (медиана – 26). Немногим менее половины беременных (n=15 [44%]) относились к латиноамериканской этнической группе. Каждая пятая пациентка (n=7 [21%]) – первородящая. У 22 (65%) заболевание зарегистрировано в течение первого либо второго триместра беременности и у 9 (26%) – в третьем триместре. Дородовое наблюдение с первого триместра получили 11 (32%) пациенток.

11 (32%) беременных сообщили о наличии болезни у члена семьи либо о тесном контакте с больным пневмонией либо гриппоподобным заболеванием в течение последних 7 суток до появления первых клинических симптомов. 4 (12%) пациенток указали на поездку в Мексику незадолго до начала заболевания. В тоже время у 22 (65%) эпидемиологический анамнез в отношении гриппа H1N1 (поездки либо тесные контакты) был отрицательным. Из 34 беременных 3 были медицинскими работниками, причем ни у одной из них не было указаний на наличие контактов с больными гриппом в течение последних 7 суток. Несмотря на то, что 7 (21%) беременных страдали бронхиальной астмой, из них только лишь одна пациентка постоянно получала специфическое лечение. Еще две беременные постоянно получали лечение по поводу хронических заболеваний: одна получала инсулин по поводу сахарного диабета, вторая – в течение первого триместра до установления диагноза беременности принимала лабеталол в связи с хронической артериальной гипертензией и метимазол с целью медикаментозной коррекции гипертиреоза. Трое из 34 (9%) были привиты против сезонного гриппа в 2008 – 2009 гг.

Во всех анализируемых наблюдениях первые симптомы гриппа H1N1 появились в период с 14 апреля по 6 мая 2009 г. Клинические проявления у 33 (97%) беременных были представлены повышением температуры тела, причем у 24 – более 37,8°С. У 32 (94%) – отмечались признаки гриппоподобного заболевания в виде повышения температуры тела в сочетании с кашлем и/или болей в горле. Помимо повышения температуры тела наиболее распространенными симптомами были кашель, насморк, боли в горле, головная боль, одышка и боли в мышцах. Иногда регистрировались рвота и диарея. Таким образом, основные клинические проявления гриппа H1N1 у беременных были идентичны таковым в женской популяции при отсутствии беременности. Однако одышка у беременных регистрировалась достоверно чаще в сравнении с небеременными женщинами репродуктивного возраста (отношение рисков [ОР] –1,7; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,0 – 2,7) и с популяцией в целом (ОР – 2,3; 95%ДИ – 1,5 – 3,6).

17 (50%) беременных получали лечение оселтамивиром, причем у 8 (24%) терапия была начата в течение первых двух суток с момента появления первых клинических симптомов. У 2 из 17 кроме оселтамивира назначался второй противовирусный препарат (занамивир [n=1] и амантадин [n=1]). Из общего числа беременных с точно установленной датой появления первых клинических симптомов 40% (8 из 20) заболевших в период с 14 по 30 апреля получали оселтамивир. Из числа беременных, заболевших в период с 01 по 06 мая 2009 года, лечение оселтамивиром получали 73% (8 из 11) пациенток (ОР – 0,55; 95%ДИ – 0,29 – 1,05 р=0,08). 16 пациенток (47%) принимали ацетаминофен с целью снижения температуры тела. Из 34 анализируемых наблюдений трое беременных были госпитализированы в стационар менее чем на одни сутки, и 11 – более чем на одни сутки, причем среди них продолжительность госпитализации составила от 2 до 15 дней. Одна беременная в возрасте 33 лет при сроке гестации 35 недель была госпитализирована в связи с развитием тяжелых нарушений дыхания, что потребовало интубации и искусственной вентиляции легких с последующим экстренным абдоминальным родоразрешением. Впоследствии сохранялась необходимость в искусственной вентиляции, на фоне чего развилась пневмония и острый респираторный дистресс – синдром. Родильница погибла на 15-е сутки от момента госпитализации.

Достоверный либо вероятный диагноз пневмонии установлен у 6 из 34 беременных, причем у 4 диагноз верифицирован с помощью рентгенографии грудной клетки. У двух женщин отмечались клинические признаки обезвоживания.  Во время госпитализации у 2 из 6 женщин произошли роды, причем в интранатальном периоде отмечалась высокая температура.

У женщины в возрасте 42 лет при беременности двойней и гестационным возрастом 34 недели при появлении клинических симптомов – кашель и повышение температуры – установлен диагноз гриппа и начато лечение оселтамивиром. Через 6 дней от начала заболевания произошло преждевременное вскрытие плодных оболочек и выполнено оперативное абдоминальное родоразрешение. При кесаревом сечении извлечены двое здоровых новорожденных.

Беременная в возрасте 34 лет при сроке гестации 9 недель доставлена в отделение экстренной помощи с жалобами на одышку, кашель и повышение температуры тела в течение последних 5 дней. В отделении экстренной помощи появились признаки маточного кровотечения. Наличие беременности подтверждено путем определения хорионического гонадотропина. Установлен диагноз самопроизвольного выкидыша при сроке беременности 9 недель на основании и данных менструального анамнеза. В дальнейшем пациентка госпитализирована в стационар, где установлено наличие обезвоживания и связанных с ним электролитных нарушений.

В целом беременные женщины составили 0,62% или 34 из 5469 случаев из общего числа заболевших гриппом H1N1 с достоверным либо вероятным диагнозом в течение первого месяца пандемии. С учетом рассчитанного постоянного количества беременных на территории страны – 3392060 – заболеваемость гриппом составила 1 случай на 100 000 беременных. Отмечено бóльшее относительное число госпитализаций среди больных гриппом беременных в сравнении с популяцией в целом – 11 из 34 (32,4%; 95%ДИ – 17,4 – 50,5%) против 229 из 5469 (4,2%; 95%ДИ – 3,7 – 4,8%). Частота госпитализации по поводу гриппа при беременности составила 0,32 на 100 000 беременных (95%ДИ – 0,13 – 0,52), в то время как в популяции в целом данный показатель составил 0,076 на 100 000 населения (95%ДИ – 0,07 – 0,09). Таким образом, беременные при заболевании гриппом H1N1 госпитализировались в стационар в 4 раза чаще в сравнении с популяцией в целом (ОР – 4,3; 95%ДИ – 2,3 – 7,8).

В течение первых двух месяцев от начала пандемии гриппа, вызываемого вирусом H1N1 (с 15 апреля по 16 июня 2009 года), из 45 случаев смерти по причине данного заболевания 6 зарегистрированы у беременных, в том числе одно наблюдение, включенное в настоящий анализ. По одному случаю смертности зарегистрировано в I и во II триместрах, и 4 – в III триместре. До заболевания гриппом все шестеро беременных были вполне здоровы. Временной интервал от момента появления первых клинических симптомов гриппа до обращения за медицинской помощью находился в пределах от 1 до 7 суток (медиана – 3,5 суток). Две беременные были незамедлительно госпитализированы в день первичного обращения за медицинской помощью по поводу гриппа. Трое беременных обращались за медицинской помощью за 3 – 4 суток до момента госпитализации. Одна пациентка трижды осматривалась амбулаторно, ежедневно в течение трех суток, прежде чем была госпитализирована. Всем 6 беременным проводилось лечение оселтамивиром. Временной интервал от момента появления первых симптомов гриппа до начала противовирусной терапии составил от 6 до 15 суток (медиана – 9 суток), а от момента первого обращения за медицинской помощью до начала лечения – от 2 до 14 суток (медиана – 4,5 суток).

У всех 6 беременных отмечено развитие первичной вирусной пневмонии, а впоследствии – острого респираторного дистресс – синдрома, что потребовало проведения искусственной вентиляции легких. Ни у одной из пациенток не отмечено присоединения вторичной бактериальной пневмонии либо геморрагической пневмонии. 5 пациенток при наличии живого плода были родоразрешены оперативным абдоминальным путем. При этом в трех наблюдениях состояние пациентки или внутриутробного плода было нестабильным, что не позволило даже осуществить перевод беременных в акушерское отделение. Кесарево сечение в данных случаях выполнялось непосредственно в отделении интенсивной терапии и реанимации. Временной интервал с момента первичного обращения за медицинской помощью до гибели пациенток составил от 6 до 19 уток (медиана – 12 суток). У 5 детей, матери которых впоследствии погибли, не обнаружено каких – либо признаков гриппозной инфекции. Четыре ребенка выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Пятый ребенок, рожденный при сроке беременности 27 недель, нуждался в продолжении стационарного выхаживания и получал кислородотерапию через назальные канюли и питание через назо-гастральный зонд.

Выводы.

В исследовании представлены обобщенные данные о беременных, заболевших гриппом H1N1 в первые два месяца пандемии. Продемонстрировано, что вирус представляет серьезную опасность для абсолютно здоровых беременных. До настоящего времени относительно сочетания свиного гриппа и беременности было опубликовано всего одно наблюдение более 20 лет назад.

Беременные, на основании проведенного анализа, относятся к группе повышенного риска в отношении развития осложнений во время пандемии гриппа, вызванного штаммом H1N1, и чаще нуждаются в госпитализации. Одно из обоснований необходимости стационарного лечения гриппа при беременности – высокая материнская смертность – более 10%. При анализе смертности в течение более длительного времени – от начала пандемии до 23 июня 2009 года, риск летального исхода среди беременных существенно превышает таковой в общей популяции (ОР – 7,7; 95%ДИ – 3,3 – 16,7). Безусловно, данный показатель ниже, чем при пандемиях гриппа 1918 и 1957 гг. В тоже время, в настоящее время все случаи материнской смертности зарегистрированы у практически здоровых беременных.

Во время сезонных эпидемий гриппа беременные в большей степени предрасположены к развитию осложнений, причем риск их развития увеличивается пропорционально возрастанию срока гестации и при наличии хронических заболеваний. В настоящем наблюдении каждая пятая госпитализированная пациентка страдала бронхиальной астмой, однако, только одна из них постоянно получала лечение.

Вирус гриппа H1N1 чувствителен к ингибиторам нейроминидазы. В соответствии с существующими рекомендациями противовирусное лечение должно быть начато в максимально кратчайшие сроки после появления клинических симптомов гриппа, оптимально – в течение первых 48 часов (двух суток). В представленных наблюдениях многие пациентки вообще не получали специфического противовирусного лечения. Более того, из 6 умерших ни у одной антивирусная терапия не была начата в течение 48 часов от появления первых симптомов гриппа.

Авторы указывают, что информация о безопасности противовирусных препаратов ограничена, однако, их применение имеет очевидне преимущества, превышающие вероятный риск. Дополнительная информация о безопасности противовирусной терапии может, по – видимому, быть получена при изучении национального регистра беременных.

Влияние вируса гриппа H1N1 на плод и новорожденного до настоящего времени не установлено. Практически все новорожденные от матерей, перенесших грипп H1N1, не имели признаков инфекционного процесса, в тоже время нельзя исключить какие – либо субклинические проявления инфекции. Влияние сезонных заболеваний гриппом на плод точно не установлено, причем при данных инфекциях редко развивается виремия и не отмечается трансплацентарный перенос вируса. В тоже время, например, при птичьем гриппе А (штамм H5N1), установлен переход вируса через плаценту. Помимо непосредственного воздействия вируса на плод, отрицательное влияние могут оказывать клинические проявления инфекционного процесса, например, повышение температуры тела. Последнее может приводить к увеличению частоты пороков развития центральной нервной системы при воздействии в течение первого триместра, а также ряда других осложнений. В связи с этим, как правило, рекомендуется лечение гипертермии с использованием ацетаминофена. Окончательно отрицательное воздействие нового вируса H1N1 на плод и его характер могут быть установлены на основании дополнительных исследований.

Один из важных компонентов профилактики заболеваемости новым вариантом гриппа – вакцинация по мере разработки и доступности вакцины. Принципиально, вакцинация против гриппа, несмотря на небольшое количество данных о ее безопасности, не противопоказана во время беременности, и, кроме того, обладает протективным влиянием  не только в отношении матери, но и в отношении новорожденного.

Проведенный анализ имеет несколько ограничений. Во – первых, это отсутствие унифицированной лабораторной диагностики. Во – вторых, неожиданность пандемии гриппа могла привести к неадекватной регистрации случаев заболевания, в частности учету только тяжелых случаев. В – третьих, показатели, отражающие частоту госпитализации, возможно существенно выше реальной необходимости в стационарном лечении, так как медицинские работники весьма часто направляют беременных в стационар при неясных либо нетипичных симптомах. Наконец, показатели смертности вследствие гриппа H1N1 среди беременных оценивались только в течение короткого временного периода.