Подавляющая часть случаев заболевания и последующего летального исхода, вызванных вирусами гриппа может быть предотвращена с помощью ежегодной вакцинации. Вакцина гриппа (вакцина, полученная с помощью неактивного, а иногда ослабленного (неинфекционного) вируса) настоятельно рекомендуется тем, кто находится в группе риска по развитию серьезных осложнений в результате инфекции. Такие группы риска включают в себя всех людей в возрасте 65 лет и старше, а также людей любого возраста, страдающих хроническими заболеваниями сердца, легких или почек, серьезными формами анемии, диабетиков, а также людей с ослабленным иммунитетом. Кроме того, вакцина настоятельно рекомендуется пациентам частных лечебниц, и любых других медицинских учреждений, а так же тем, кто живет в учреждениях социальной защиты населения (например, в домах инвалидов). Не стоит также забывать о детях и подростках, которые получают долгосрочную аспириновую терапию, и, следовательно, в результате инфекции вируса гриппа могут пострадать от, так называемого, синдрома Риза (редкой детской болезни, сопровождающейся воспалением дыхательных путей и вызывающую опухоли почек или мозга). Людям, которые по роду деятельности находятся в частом контакте со всеми выше перечисленными членами групп риска, также рекомендуется не забывать о ежегодных прививках. К таким людям относится персонал здравоохранительных заведений, добровольцы, которые работают с пациентами, а также люди, живущие с кем-либо, кто попадает в группу риска.

Поскольку грипп легко распространяется среди детей, и в итоге многие случаи заболевания требуют госпитализации, в США, например, Центры контроля и предотвращения заболеваний (CDC) постановили, что все дети в возрасте от 6 до 59 месяцев обязаны проходить ежегодную вакцинацию против гриппа. Однако, не смотря на ежегодные рекомендации сделать прививку, многие все еще не получают вакцину. Более того, некоторые люди принципиально не привиты из-за ошибочных сведений о гриппе и вакцине. Они воспринимают грипп всего лишь как неприятность и полагают, что вакцина может вызвать побочные эффекты или, даже более того, заразить гриппом. На самом деле вакцина против гриппа не вызывает никаких побочных эффектов у большинства людей. В результате прививки самый серьезный побочный эффект - аллергическая реакция у людей, страдающих аллергией на яйца, так как вирусы, используемые в вакцине, выращены в куриных яйцах. Поэтому таким людям вакцина противопоказана. Кроме того, вакцина не рекомендуется, если человек уже заболел, или страдает расстройствами нервной системы.

Менее трети привитых чувствуют некоторую болезненность на участке прививки, и приблизительно 5% - 10% испытывают слабые побочные эффекты типа головной боли или небольшой температуры, в течение приблизительно дня после прививки. Эти побочные эффекты, наиболее вероятно, будут свойственны и детям, которые не были привиты против вируса гриппа в прошлом. Однако некоторые из старшего поколения еще помнят более ранние вакцины против гриппа, которые действительно, вызывали неприятные побочные эффекты. Вакцины, производимые с 1940-ых до середины 1960-ых годов, не были так тщательно очищены как современные вакцины, и именно эти примеси вызвали большинство побочных эффектов. Побочные эффекты ранних вакцин, такие как температура, головная боль, мышечные боли и усталость, походили на симптомы гриппа, и люди полагали, что вакцина заразила их гриппом. Однако это все в прошлом.

Некоторые люди не делают прививки, так как полагают, что это не очень эффективно. Есть несколько причин для такого мнения. Люди, привитые против гриппа, могут впоследствии заразиться некой болезнью, похожей на грипп, и они посчитают, что вакцина была не в состоянии защитить их. В других случаях, люди, которые получили вакцину, могут действительно заразиться гриппом. Общая эффективность вакцины меняется из года в год, в зависимости от степени подобия между мутацией вируса гриппа, включенной в вакцину и мутациями, которые распространяются в течение сезона гриппа. Поскольку мутация вируса для вакцины должна быть выбрана за 9-10 месяцев перед сезоном гриппа, и поскольку вирусы гриппа постоянно видоизменяются, иногда вирусы успевают сильно измениться за период приготовления вакцины. Соответственно, такие изменения уменьшают способность вызванного вакциной антитела остановить «новый» вирус, и эффективность вакцины снижается. Эффективность вакцины также изменяется в зависимости от состояния здоровья человека. Исследования показали, что в случае молодого здорового организма эффективность вакцины составляет 70-90%. Для пожилых людей и людей с определенными хроническими заболеваниями, например ВИЧ, вакцина часто менее эффективна. Тем не менее, доказано, что вакцина уменьшает количество случаев госпитализации примерно на 70% и количество летальных исходов примерно на 85% среди пожилых людей, которые не живут в домах престарелых. Среди жителей домов престарелых, вакцина может уменьшить риск госпитализации примерно на 50%, риск пневмонии примерно на 60%, и риск летального исхода где-то на 75% - 80%. Если же имела место резкая мутация вируса, то, естественно, эффективность вакцины опять же снижается. Однако все равно существует большая вероятность того, что вакцина уменьшит тяжесть протекания болезни и сможет предотвратить дальнейшие осложнения и летальный исход.